结节病（SA）是一种病因不明的多系统肉芽肿性疾病，可能是基因易感人群暴露于不明抗原的一种过度的肉芽肿性反应结果。年英国医生Hutchinson首次报道了1例皮肤结节病，后来的研究发现，它可累及全身各个系统，以肺部和胸内淋巴系统最为常见，神经系统受累较少见，不到5％的结节病患者侵犯神经系统，出现神经系统损害的表现，称为神经系统结节病（neurosarcoidosis，NS）。在1％的情况下，它只侵犯神经系统，称为孤立性神经结节病。近年来其发病率呈增高趋势，但关于该病的研究只有少量的报道，该病常无特征性症状及体征，临床表现多样，临床极易误诊。本研究通过对NS的研究进展予以综述，以提高临床医师对该病的认识。
1流行病学
结节病是一种全球性疾病，所有种族、年龄、性别均可发病。70％的患者发病年龄在25岁-45岁。在欧洲和日本，年龄超过50岁的女性是结节病的第二发病高峰。年龄小于15岁或大于70岁极少发病。大多数研究表明妇女的患病率稍高一些，且发病率呈增高趋势。NS平均发病年龄介于33-41岁之间，较其他类型结节病迟发。约50％的患者合并全身性疾病，30％-70％出现神经系统症状。所有系统的结节病因为肺部、心脏或神经系统受累导致的死亡率为1％-5％。
2临床表现
NS的神经系统任何部分均可受累，临床表现多样，颅神经、下丘脑和垂体是最常受累部位。临床表现主要取决于肉芽肿的位置和大小。
2.1颅神经病变颅神经病变是其最常见的临床表现。任何颅神经均可能受到影响，多发性颅神经麻痹较常见。约50％-75％的成人NS患者中出现颅神经病变，可能与结节性肉芽肿易侵犯基底部软脑膜，导致基底脑膜炎有关。常见的非特异性症状包括头痛、共济失调、疲劳、恶心、呕吐、认知功能障碍、抑郁、震颤等。最常受累的第7对颅神经，可出现单侧或双侧面神经病变，表现为面神经麻痹或舌前三分之二味觉减弱或丧失。Heerfordt’s综合征是一种颅神经病变（主要是面神经），以葡萄膜炎、腮腺肿大、发热三联征为主要特征，该综合征高度提示结节病。约38％的患者可累及视神经，常发生在育龄女性，出现视神经炎、视乳头水肿、视野缺损与盲点扩大、视力下降等。与视神经相比，颅神经支配的眼外肌（3，4，6）的影响较小。第8对颅神经受累可导致听觉或前庭功能障碍，但它可能是无症状的，仅脑干听觉诱发电位检测到异常。
2.2无菌性脑膜炎高达40％的患者可出现急性或慢性脑膜炎。可表现为发热、头痛、颈强直，有时表现为精神状态改变及多发性神经病。基底膜受影响是可出现颅神经病变。脑脊液检查可出现特征性改变。慢性脑膜炎较常见，需要长期治疗，而急性脑膜炎对糖皮质激素反应良好。
2.3下丘脑、垂体功能障碍下丘脑和垂体功能障碍比较常见的，通常是由于室管膜下肉芽肿性浸润在第三脑室。随着性腺机能减退，尿崩症、高泌乳素血症、自主神经功能障碍是最常见的内分泌表现。
2.4颅内占位、脑积水以颅内占位的形式发病者较少，可单发或多发，邻近脑实质或脑实质的肉芽肿可表现类似于胶质瘤、脑膜瘤。桥小脑角肉芽肿与神经鞘瘤表现相似。颅内占位可能是无症状的，但可以阻碍脑室系统，导致脑积水，也可引起癫痫发作。
2.5癫痫发作7％-22％的NS患者中可出现癫痫发作，可表现为全面性或局灶性发作。其病因包括脑膜浸润与皮质刺激，实质性肿块，下丘脑功能障碍相关的代谢紊乱，还可能与肉芽肿性小血管炎相关。脑电图有助于诊断。出现癫痫发作，通常需抗惊厥药控制。
2.6脊髓损害在最近的一项研究中，约14％的NS患者中出现脊髓损害。多呈亚急性或慢性病程，中枢神经系统结节病临床表现通常出现在诊断后2年，与脑结节病不同，脊髓结节病临床表现出现更晚，发病年龄更大，可引起蛛网膜炎、马尾神经功能障碍、硬膜内和硬膜外病变、髓内和髓外病变。临床表现包括腰痛、腿痛、无力、感觉减退或缺失、截瘫、大小便障碍等。脊髓MRI对脊髓损害的诊断具有较高价值。
2.7周围神经病NS患者中约4％-20％发生周围神经病变，临床呈急性、亚急性或反复发作性，可发生于结节病的各个阶段。可表现为单神经炎、多发性神经根病变、Guillain-Barre综合征、对称性多发性神经病等。尺神经和腓神经是最常受影响，AIDP和多发性单神经病变常合并颅神经病变。临床表现为感觉异常、受影响肌肉无力或腱反射消失、神经痛。此外，患者可能会出现对称性感觉运动神经病变。
2.8肌病结节性肌病通常是无症状的，常在尸检中发现及确诊，有症状的肌病患者小于1％，通常伴有其他系统的结节病。可表现对称近端四肢无力、肌肉疼痛和僵硬，偶尔可扪及结节。肌肉活检可明确诊断。血清肌酸激酶有时升高。
3辅助检查
3.1实验室检查ACE以往被认为与血压的调控有关，经研究证实，它是第一个被公认为活动性结节病的生化标志物。血清ACE升高可见于结节病，连续的血清ACE水平被作为结节病疾病进展的标志，少部分患者还可出现高钙血症、血沉增快。当软脑膜受累时，脑脊液会出现如下改变：40％-70％白细胞增多，以淋巴细胞升高为主；40％-73％蛋白升高；10％-20％出现低糖；53％出现寡克隆区带和IgG指数增高；24％-55％脑脊液血管紧张素转换酶（ACE）升高。但也有1/3的患者脑脊液检查可无特征性改变。脑脊液ACE识别NS的特异性高（94％-95％），但不敏感（24％-55％）。类似于血清ACE，脑脊液ACE水平正常不能排除结节病的诊断，然而，脑脊液ACE升高提示应进一步评估NS的可能性。
3.2影像学Sharma基于过去30年37例NS的分析，其中有29例显示胸腔内异常，故胸部X线可作为常规筛查手段。此外，还可行腹部彩超、心脏彩超等检查排外多系统结节病。CT扫描可显示脑积水、颅内钙化，增强CT可显示肿瘤样病变邻近白质水肿或占位效应，但对于许多中枢性NS的CT表现不如MRI敏感。MRI是NS首选的影像学诊断技术。软脑膜受累时T1WI表现为弥漫性或结节性软脑膜增厚和强化。脑实质病变T2WI可表现为多个小的、无强化的脑室周围白质或皮质下白质高信号，这种影像学改变也可在多发性硬化（MS）中观察到。不同于MS，NS侧脑室周围白质病变，通常不会出现Dawson手指征。MRI还能很好的显示颅神经受累，在增强T1WI可表现为单向或双侧颅神经增粗或强化。垂体、下丘脑和硬脑膜受累也有类似影像学表现。NS脊髓病变的影像学特点根据受累部位不同而改变。椎管内病变表现为在T2WI高信号，T1WI低信号。椎管外病变，特别是软脊膜受累，通常表现为线性或小病灶强化。
3.3神经电生理检查肌电图（EMG）和神经传导研究（NCS）可以提示大纤维神经病变和肌病，当周围神经受损，NCS可以提示感觉或运动神经传导异常，表现为无/小电位和速度降低。经过适当的激素和/或免疫抑制治疗EMG和NCS可以改善。视觉诱发电位、脑干诱发电位和瞬目反射有助于颅神经病变的检测，35％患者脑干听觉异常，43％患者视觉诱发电位异常，而体感诱发电位很少检测到异常。脑电图可以检测由NS引起的急性脑膜脑炎早期阶段和癫痫样放电。
3.4组织学病变部位的组织学活检是诊断结节病的金标准。结节病的特征性病变是非干酪样上皮样细胞肉芽肿。上皮样细胞肉芽肿是由高度活化的单核吞噬细胞（上皮样细胞和巨核细胞）和淋巴细胞组成。巨噬细胞的胞浆中可见包涵体，包含星形小体和绍曼小体。肉芽肿的组织形态学表现无特性，可见于分支杆菌和真菌感染，或为异物或外伤的组织反应，亦可见于第三期梅毒、淋巴瘤等，应行鉴别。但在器官中见到同样的组织病变，结合临床资料，可诊断本病。
4诊断标准
由于NS发病率低，缺乏对其病因的认识，临床诊断标准难以构建。然而，ZajicekJP等和HoitsmaE等先后提出NS的诊断标准，并对诊断进行分类，包括明确诊断、很可能诊断、可能诊断。可采用以下标准：（1）NS的临床表现；（2）排除其他可能的原因；（3）神经系统组织活检；（4）中枢神经系统炎症的实验室检查：脑脊液蛋白、细胞升高，存在寡克隆区带，MRI提示结节性病灶，胸部影像学检查异常，血清血管紧张素转换酶水平升高；（5）系统性结节病的证据。由于神经活检困难，只有在少数情况下可诊断明确，具备以上（1）、（2）、（3）可确诊NS；（1）、（2）、（4）、（5）诊断为很可能NS；仅具备（1）、（2）两项，不具备（3）、（4）、（5）项诊断为可能NS。
5治疗
目前尚无治愈结节病的方法，治疗仅仅是改变肉芽肿过程及其临床预后。NS的治疗主要是基于临床经验，缺乏大型的前瞻性多中心研究。当前的治疗手段包括药物治疗、放射治疗和手术治疗，以药物治疗为主要手段。
5.1药物治疗糖皮质激素仍然是结节病的一线治疗药物。糖皮质激素治疗NS确切机制尚不清楚，但可能是由于已知的抗炎和免疫调节作用。这些作用包括干扰白细胞和成纤维细胞，抑制白细胞进入炎症部位，抑制多种体液因子如参与肉芽肿形成中的细胞因子释放。尤其是，糖皮质激素能拮抗巨噬细胞的分化和抑制其功能。他们阻断细胞因子如IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子的释放。糖皮质激素还可以通过与T细胞受体结合进而抑制T细胞活性。一般情况下，起始剂量通常是40mg/d，由于NS的激素剂量通常高于其他部位的结节病，故NS推荐1mg/（kg·d）的起始剂量。在严重的情况下，推荐使用静脉点滴甲基强的松龙mg/d维持使用3d，以达到高负荷的起始剂量，然后减量至1mg/（kg·d）强的松维持6-8w，强的松小于10-25mg/d或等效剂量的其他类型激素，在少部分患者中症状趋于复发。急性起病患者的疗程通常为3-6月，慢性病程患者可能需要低剂量激素维持数年。长期应用激素治疗应注意相关不良反应的发生，如高血压、糖尿病、骨质疏松、消化道溃疡、感染及神经精神症状等。
当激素治疗6-8周效果不佳或不能耐受激素的不良反应时，可加用免疫抑制剂，如甲氨喋呤、硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺。在安全性和有效性的基础上，甲氨蝶呤和硫唑嘌呤可优先使用。甲氨蝶呤是结节病的二线治疗药物，由于甲氨蝶呤有延迟效应，它必须联合糖皮质激素以迅速起效。一般推荐每周口服或皮下注射10-25mg，主要的不良反应包括贫血、中性粒细胞减少、肝功能异常、肺炎等，故需同时口服叶酸1mg/d，定期监测血常规、肝功能。硫唑嘌呤已被用于治疗激素难治性NS，常用口服剂量为2-3mg/kg，潜在的不良反应与甲氨蝶呤相似，但硫唑嘌呤较甲氨喋呤具有更高的感染率。
作为第三线治疗，抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）生物制品如英夫利昔单抗和阿达木单抗已被用于治疗NS。抗TNF-α治疗之前，应排除结核感染。关于阿达木单抗治疗NS的数据较少，英夫利昔单抗较其更常用，通常推荐在第1周、第3周、第5周静脉注射3mg/kg的负荷剂量，以后每6周给药一次。Sodhi等回顾了4例NS受试者，最初予环磷酰胺治疗病情仍迅速进展，随后用英夫利昔单抗治疗，4例受试者临床症状快速好转，且影像学表现与临床反应是一致，提示英夫利昔单抗治疗难治性中枢神经系统结节病可能比环磷酰胺更有效，但仍需大型的前瞻性研究来进一步证实。
5.2放射治疗对于药物治疗效果不佳或手术禁忌证的情况，推荐颅脑放射治疗。Bruns等报道了1例原发性肺结节病合并孤立性中枢神经系统结节病的病例，MRI显示左侧基底节明显结构性病变，手术治疗后继续口服糖皮质激素，但效果不佳，故予20Gy低剂量颅脑放射治疗后病情稳定。
5.3手术治疗当出现脑积水时可行脑室腹腔引流术，对于脑实质或脊髓占位性病变可行手术解除占位，术后需继续口服激素治疗。
6预后
急性或亚急性起病的患者比慢性病程患者预后好。尽管32％的颅神经病变或无菌性脑膜炎可能会复发，但其预后是最好的。周围神经病变、慢性脑膜炎、癫痫发作通常表明慢性病程，预后差。
7小结
由于对NS发病率低，对其认识不够和对该疾病的报道少，其误诊率较高，错误的诊断可能延误病情或使治疗不当造成严重后果，组织学诊断虽是金标准，但脑活体组织检查术困难，应结合临床、影像，特别应着重于应用MRI增强、脑脊液检查，同时建议行胸部X线、彩超等检查排外多系统结节病。NS治疗目前仍是以糖皮质激素为主，放射治疗、手术治疗都有报道，但使用较少。
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中风与神经疾病杂志年4月第34卷第4期
作者：王芬张明（医院神经内科）
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