一、总述
脊髓性肌萎缩（SpinalMuscularAtrophy，SMA）是一种基因突变导致脊髓前角细胞变性引起肌无力和肌萎缩等临床症状的一组疾病。根据疾病严重程度及发病年龄，年在欧洲神经肌肉疾病中心召开的SAM国际研讨会将其分为4个类型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）。据统计，新生儿SMA发病率为1/~1/，居致死性常染色体遗传病第二位，仅次于囊性纤维化。SMA是由运动神经元存活基因（SurvivalMotorNeuron，SMN）的变异所致，随着对SMN的特性及其编码蛋白（SMN蛋白）功能的深入研究，多种治疗策略的临床试验正在推进中。
二、临床症状与分型
SMA主要以进行性、对称性肢体近端和躯干肌肉无力、萎缩为主要表现，患者最终死于呼吸衰竭和严重的肺部感染。病情会危及到身体广大部位，引起周身性的反应，如图1所示。
图1SMA引起全身性的损害
根据患者发病年龄和病情严重程度，将SMA分为４型。如表1所示。SMA-I型是最常见的一种亚型，占比约50%，起病急，病情重，患者一般在2岁内去世；Ⅱ型SMA患儿虽然较I型病情稍轻，但患儿仍然会面临诸如坐立、进食、呼吸等方面的困难；III型患者发病时期较为宽泛，早至1岁，晚至青春期都可能发病。一般III型患者早期的运动指标正常，但随着年龄增长会逐渐出现运动机能衰退的迹象；IV型患者的症状通常始于35岁后，较其它类型要少见，其典型特征是隐形发病，病情发展非常缓慢。
表1SMA各亚型基本状况
SMA分型
别名
发病时期
临床表现
预后
急性婴儿型（SMA-I）
Werdnig–Hoffmandisease
0-6个月
起病急、病程进展快，表现为严重的全身肌无力和肌张力不全，不能独坐或行走。
常于2岁内死于呼吸麻痹或肺部感染等。
慢性婴儿型（SMA-II）
Dubowitzdisease
6-18个月
发病较Ⅰ型稍迟，进展缓慢。多发性微小肌阵挛是主要表现。许多Ⅱ型患儿可独坐，少数甚至可以在别人的帮助下站立或行走。
本型具有相对良性的病程，生存期超过4年，某些个例可存活至青春期以后。
少年型（SMA-III）
Kugelberg–Welanderdisease
2-17岁
病程进展缓慢，多数表现为轻度肌力减弱。能独立行走的时间较健康儿童延迟，且不能跑。约1/4病例伴腓肠肌假性肥大，1/2病例可见肌束震颤。
起病后逐渐失去行走能力，可存活至成年。
成人型（SMA-IV）
30岁
缓慢发生、逐渐加重的肢体近端无力、肌肉萎缩，可伴肌束震颤。以骨盆带肌和肩胛带肌为著，出现上楼困难以及梳头无力等。
本型预后良好，
基本不影响生存。
三、分子遗传学和病因
运动神经元存活基因（SurvivalMotorNeuron，SMN）位于5q11.2–q13.3，负责编码SMN蛋白，若SMN发生变异，则SMN蛋白含量和活性降低，脊髓前角细胞无法耐受而大量凋亡，从而导致SMA疾病。
SMN基因有两个高度同源的拷贝：SMN1和SMN2。SMN1和SMN2的主要功能差别在于7号外显子。它们7号外显子的起始处存在一个核苷差异（SMN1是C，SMN2是T）。因为RNA的剪接的原因，SMN1编码全长的SMN转录产物（SMN-fl），而SMN2编码生成大量跳跃外显子7的选择性转录产物（SMNΔ7）和少量SMN-fl。SMN-fl含有7号外显子，SMNΔ7不含7号外显子。而7号外显子对于制造稳定的具有完全功能的SMN蛋白是必不可少的。因此SMN1能编码完整功能的SMN蛋白，而SMN2无法独自提供足够的维持人体运动神经元生存所必需的全功能SMN蛋白。
SMN蛋白包含个氨基酸，分子量为38kD。广泛分布于全身组织中，表达水平各异，其中脑、脊髓和肌肉中的表达水平最高。SMN基因缺失或突变时，其表达产物SMN蛋白数目、结构、功能均异常。SMN蛋白数量低于运动神经元所需最低含量时，将发生运动神经元变性。如图2所示。
SMN1最常见的3种突变类型：(a)代表SMN1基因的缺失，(b)代表SMN1基因被转变成类似SMN2的基因，这两种情占全部变异的95%。(c)代表SMN1基因内点突变，目前国际上共发现约50余种点突变，突变类型主要有错义突变、移码突变、无义突变和剪接位点突变等。如图3所示。
SMN1基因缺失或基因内突变造成SMA表型，但其与临床表型的严重性不相关；SMN2基因缺失不造成SMA表型，但其拷贝数的多少与SMA表型的轻重相关，SMN2拷贝数越多，产生的SMN蛋白也越多，病情越轻。大部分Ⅰ型患者有２个拷贝数，Ⅱ型患者有３个拷贝数，Ⅲ型和Ⅳ型有３-４个拷贝数。
图2基因SMN1和SMN2功能示意图
图3SMN1基因突变的3种类型
四、临床诊断
SMA的主要临床表现是进行性、对称性肢体近端和躯干肌肉无力、萎缩。但有很多其它的疾病也会导致类似症状，比如先天性肌肉疾病(congenitalmyopathies)、神经性疾病(neuropathies)、神经肌肉节点疾病(neuromuscularjunctiondiseases)、代谢紊乱(metabolicdisorders)、染色体三倍体症(trisomiesandotherchromosomaldisorders)、大脑畸形(structuralanomaliesofthebrain)等，如图4所示。
对于疑似SMA患者，需要采取一些检测手段，包括肌酸激酶含量测定(creatinekinasequantification)、电生理学分析(electrophysiologicalanalyses)、影像学研究(MRI)、以及特殊的基因和代谢产物检测(specificgeneticandmetabolicassessment)。
图4疑似SMA患者诊断鉴定
4.1辅助检查
当基因检测结果阴性时，进一步进行实验室相关检查，包括肌酸激酶（creatinekinase）、肌电图（Electromyography，EMG）和神经传导检测。如果EMG检测提示为运动神经元疾病，则需进一步进行SMN1突变检测。SMA常用的诊断流程如图6所示。
图5SMA诊断流程
4.2基因检测
在SMA患者中最常见的突变是SMN1基因的纯合缺失，大部分携带者可检测到SMN1基因中一个等位基因的缺失，对SMN1基因外显子７、８进行检测，是SMA基因诊断和产前诊断的首选方法。
基因缺失的检测方法包括基于聚合酶链式反应（Polymerasechainreaction，PCR）的试验、变性高效液相色谱(DHPLC)、多重依赖性探针扩增法(MPLA)等。PCR-PFLP是最初，也是最常用于确定SMA治病基因的基因检测方法，其检测结果如图6所示。在图6中，第1列，是正常人的检测结果，SMN1和SMN2都存在；第2列是SMA患者的检测结果，SMN1缺失；第3列是SMN2缺失，但并不会导致SMA的情况。PCR-PFLP的局限性在于，不能检出SMA携带者，也不能检出那些SMN1点突变型SMA患者。
图6PCR-PFLP的诊断结果
4.3携带者筛查与产前诊断
SMA是常见遗传性疾病之一，携带者频率约为1/50，进行携带者基因筛查和必要的产前诊断是公认的预防措施。曾经生育过SAM患儿的夫妇，SMA患儿的再发风险为25%，在以后的每次妊娠期间均需进行产前诊断。可通过绒毛活检术、羊膜腔穿刺术或脐静脉穿刺术对胎儿进行取样，并对胎儿样品进行SMN基因检测，对于确诊的SMA胎儿，可通过知情同意择时实施终止妊娠，以达到防治出生缺陷，提高人口素质的目的。
图7SMA携带者筛查结果
图7表示1个正常人和两个携带者基因筛查结果，通过对SMN1和SMN2的定量检测，可以看出，正常人SMN1/CF的比值是携带者的2倍。A表示正常人的检测结果：SNM1和SNM2的拷贝数均为2；B表示的携带者检测结果：SMN1拷贝数为1，SMN2拷贝数为2；C表示的携带者检测结果：SMN1拷贝数为1，SMN2拷贝数为1。
五、治疗
SMA患者缺乏SMN蛋白，因此，最终的治疗目的就是增加SMN蛋白的含量。基于这个目标，可以采用的策略是：替换或者修正变异的SMN1基因；矫正基因拼接过程中的负/正调节来促进SMN2基因中外显子7的转录；增加SMN2基因转录启动子的活性；保护SMN蛋白和SMNΔ7蛋白，并提高其稳定性。
目前在研的主要治疗方式包括：基因治疗(Genetherapy)、反义寡核苷酸药物(Antisenseoligonucleotides，ASOs)、小分子药物(Smallmolecules)和一些辅助性治疗方式(干细胞、肌肉增强治疗、神经保护治疗)。如图8所示。
图8目前SMA的治疗策略
5.1基因治疗
目前唯一一个进入临床阶段的基因治疗项目是AveXis,Inc.的AVXS-。AVXS-已经获得了治疗SMA的孤儿药资格认定(OrphanDrugDesignation)，同时获得了治疗SMA-I的突破疗法认定(BreakthroughTherapyDesignation)和快速审评通道认定(FastTrackDesignation)。
该疗法以血清型为9的腺相关病毒(adeno-associatedserotype9virus，AAV9)为载体，将人类SMN基因导入到运动神经元细胞。因为AAV9能够透过血脑屏障，AVXS-可采取鞘膜内注射给药或静脉注射给药。导入的人全功能SMN基因，是一个互补的（self-白芷酊北京治疗白癜风比较好的医院是哪家
