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在中美专家高峰对话会议上（迟发性运动障碍专场），来自国内外的专家对当前迟发性运动障碍诊疗现状与最新诊疗进展进行了详细讨论。
迟发性运动障碍（TD）是由于长期应用多巴胺受体阻滞剂（DRBA）所引起的迟发性、持续、节律样、刻板样的运动[1]。TD可加剧精神疾病进展，严重影响患者生活质量，并给患者及家属带来严重的经济负担[2]。由于TD容易被忽视，很难去准确诊断，且目前尚无有效的治疗药物，对患者及医生造成了很大的困扰[3]。
对于目前TD临床诊断困难，患者用药困难，症状难以控制的一系列问题，该怎么去解决？年1月22日，梯瓦制药举办中美专家高峰对话会议（TD专场），此次会议由首都医科医院王刚教授主持，医院司天梅教授、首都医科医院董芳副主任医师、德克萨斯理工大学医学院DR.JAIN教授就TD的诊疗现状与进展进行了详细分享。
01
创新机制药物有望为TD患者带来治疗新选择
医院的司天梅教授，分享了TD的病因及发病机制、各国指南中对TD的推荐治疗方式，以及TD的治疗进展。
在一项探讨中国汉族精神分裂症患者TD与症状水平之间的性别特异性关系研究中，使用不自主运动量表（AIMS）对例长期服用精神病药物的精神分裂症住院患者进行了评估，结果显示，例精神分裂症患者中发生TD的比例高达33.7%[4]。
目前，TD的病理生理机制尚不明确，可能的机制主要包括了多巴胺受体超敏、氧化应激与神经变性、突触可塑性、遗传等方面[5]。其中多巴胺受体超敏是比较主流的观点[6]。
囊泡单胺转运体-2（VMAT2）能够介导突触囊泡内多巴胺的释放，通过单胺氧化酶调节多巴胺的分解。VMAT2抑制剂能阻断多巴胺运输与进入突触囊泡，减少多巴胺的释放及通过单胺氧化酶分解降低多巴胺，避免突触后多巴胺神经遭受过多刺激，减轻TD症状[7]。
图1：VMAT2抑制剂作用原理示意图
在年美国精神病学会（APA）发布的新版精神分裂症治疗指南中，VMAT2在关于抗精神病药神经系统副作用的管理中获得1B级推荐，指南指出针对出现抗精神病药相关中重度或致残性TD的患者，可使用VMAT2抑制剂治疗[8]。
图2：APA指南推荐VMAT2抑制剂为TD治疗的1B级治疗药物
氘丁苯那嗪是一种新型VMAT2抑制剂，属于创新氘代机制药物。氘丁苯那嗪在临床实验中被证实具有良好疗效与安全性[9]。
ARM-TD研究是一项为期12周、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验[9]，研究纳入美国和欧洲46个中心的例中重度成人TD患者，旨在评估氘丁苯那嗪治疗TD的疗效和安全性。主要疗效终点为患者自基线至第12周的AIMS评分的变化。研究结果显示，对于中、重度TD患者，氘丁苯那嗪治疗第4周即显著改善患者TD症状，第12周显著降低AIMS评分3.0分。
图3：TD患者使用氘丁苯那嗪与安慰剂后AIMS评分相对于基线的变化
在ARM-TD研究中，氘丁苯那嗪的安全性和耐受性良好，不良反应发生率与安慰剂相似。
图4：TD患者使用氘丁苯那嗪与安慰剂后不良反应发生率比较
目前临床对于TD评估不足，且没有在中国TD患者中进行的横断面研究数据。对于TD患者缺乏有效治疗药物的现状，氘丁苯那嗪有望给患者带来新的治疗选择。
02
TD不应被忽视，需早诊断早治疗
来自首都医科医院的董芳副主任医师介绍了TD容易被大家忽视的现状，结合临床经验详细讲述了TD的诊断评估标准、鉴别诊断，以及TD的预防措施与最新治疗进展。
TD症状易与其他运动障碍混淆，在诊断时需要进行详细鉴别。患者在服用抗精神病药后若出现了运动障碍，应分析其发病原因，并判断此运动障碍属于突发性还是进行性。神经系统的原因被排除后，还需考虑许多其他鉴别诊断，同时需鉴别其他与TD表现相似的迟发综合征[10]。临床诊断上常用AIMS评分来判断TD患者的严重程度。
由于TD难以治疗，早期预防同样非常关键，应尽可能避免服用任何DRBA；在患者服用DRBA后要监测TD发生的可能性，发现TD早期征象时要尽量减少和停用DRBA；滥用可卡因等物质也会加重TD症状[11,12]。对TD高风险患者应进行定期监测，早发现早治疗[13]。
图5：服用抗精神病药的患者定期检查监测TD的频率
关于TD的治疗，临床上常存在超适应证用药情况，且疗效不理想。氘丁苯那嗪是一种VMAT2抑制剂，在年被美国食品药品监督管局（FDA）批准用于亨廷顿病相关舞蹈症和成人TD治疗，且在临床试验中取得了良好疗效[14]。
在AIM-TD临床试验中[14]，患者随机分配至氘丁苯那嗪12mg/d组、24mg/d组、36mg/d组和安慰剂组，在治疗12周时，氘丁苯那嗪12mg/d组、24mg/d组、36mg/d组和安慰剂组的AIMS评分分别下降2.1分、3.2分、3.3分和1.4分。研究结果表明，与安慰剂组相比，氘丁苯那嗪治疗组（24mg/d及36mg/d）受试者最早可在第2周获得显著治疗应答，且该治疗获益可持续维持至治疗第12周（AIMS评分持续下降）。
图6：TD患者使用氘丁苯那嗪治疗AIMS评分相对基线变化情况
TD的预防和治疗都很重要，在对患者应用抗精神病药物治疗时应早期进行评估，早期发现TD症状。TD诊断时需要与相似疾病进行鉴别区分。对于TD的治疗，最新证据表明氘丁苯那嗪等VMAT2抑制剂能够治疗TD。
03
双管齐下，
TD治疗需同时改善患者症状与生活质量
来自德克萨斯理工大学医学院DR.JAIN教授介绍了TD患者缺乏自我洞察力的情况，详细分析了TD的发病机制、风险因素以及各国最新指南中对于TD的治疗推荐。
研究发现，糖尿病、高血压、肥胖、抽烟、饮酒、药物的滥用、年龄、精神分裂症、抗精神病药物使用、双相情感障碍、帕金森症等均是影响TD的风险因素。与第一代抗精神病药物相比，第二代抗精神病药物仅仅轻度降低了TD的风险[15,16]。
图7：TD的风险因素
TD会严重影响患者正常生活功能，增加经济负担，无论是否具有潜在的精神疾病（双相情感障碍或精神分裂症等），TD对患者生活都带来严重负面影响[17]。在一项关于TD患者医疗资源使用率和医疗保健费用开销情况的研究中显示，TD患者门诊比例为61.5%，住院比例为55.5%，非TD患者门诊比例40.6%，住院比例为26.1%，且TD患者的医疗保健费用为美元，而正常人为美元，TD患者医疗资源使用率和医疗保健费用开销都明显高于非TD患者[18]。图8：TD对患者生活质量的影响
TD患者中较为普遍缺乏自我意识和缺乏洞察力[19]，有些患者因为害怕治疗TD会导致目前抗精神病治疗方式的改变，影响治疗效果，会故意否认自身存在TD的状况或者掩盖TD症状，临床上对TD患者治疗时可以告知患者，采用VMAT2抑制剂治疗TD并不意味着必须改变当前的抗精神病药物使用，这样能够减轻患者的心理压力。
对于TD的诊断，应早期积极筛查。最近更新的Delphi指南提出[20]，应对所有正在服用任何具有DRBA特性药物（如抗精神病药、止吐药）的患者进行TD筛查。目前或最近使用第一代抗精神病药物治疗、年龄较大、长期服用抗精神病药物以及伴急性锥体外系反应的患者均具有更高的发生TD的风险，应使用AIMS量表作为筛查和监测TD严重性的标准评估工具。
对于TD的治疗，在加拿大TD治疗指南中，VMAT2抑制剂作为A级推荐用于TD的一线治疗方案[21]。最新的APA精神分裂症治疗指南中，推荐VMAT2抑制剂用于治疗重度或致残TD的患者。对于轻度TD患者，也可以考虑使用VMAT2抑制剂治疗，具体取决于患者的个人偏好、相关障碍和/或TD对其心理社会功能的影响等[8]。
图9：加拿大治疗指南推荐治疗TD的药物
小结
在使用抗精神病药物治疗的患者中，TD常常被忽略。临床上需要对使用抗精神病药物的患者进行主动和系统的TD筛查，TD治疗的意义不止在于控制其症状，更能帮助患者正常参与社会活动，减轻心理压力，回归正常生活。氘丁苯那嗪作为首个FDA批准的创新VMAT2抑制剂，有望更好地满足TD患者的治疗需求。
会议最后的问答环节，DR.JAIN教授详细解答了参会医学工作者们的疑问：
1.氘丁苯那嗪与抗精神病药物有没有相互作用？
答：氘丁苯那嗪在药物代谢动力学上与抗精神病药物没有相互作用，可以与抗精神病药物联合使用。不管患者现在是不是正在服用抗精神病药物，都可以使用氘丁苯那嗪。
2.使用VMAT2抑制剂会不会加重抑郁症状？
答：氘丁苯那嗪的使用不会加重抑郁症状，在氘丁苯那嗪随机、双盲、对照Ⅲ期临床试验中使用量表对其不良反应做了详细评估（抑郁、焦虑、自杀倾向等），也使用了哥伦比亚量表，临床试验中证明使用氘丁苯那嗪是安全的，不良反应与安慰剂类似。
3.如果TD患者不愿意接受治疗，还需要坚持给患者治疗吗？
答：强制坚持给患者治疗可能会影响患者的依从性，应向患者解释该疾病的危害是什么，产生共情感。建议把患者家人纳入一起交流，家人也会用比较积极的方式去影响说服患者。有些患者是精神分裂症伴发TD，可能他会觉得其他问题已经很严重了，根本不愿意去关心TD造成的动作不受控。我们医生需要让患者知道使用药物治疗TD是为了提升他们的生活质量，这样更能说服患者。
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